TRI-611, ALK的选择性的， 有脑质的分子胶体降解器

本期编译精选。

摘要

Tyrosine kinase抑制剂(TKIs)针对的是可塑性淋巴激酶(ALK),改变了ALK聚变呈阳性的非小细胞肺癌(ALK-阳性NSCLC)的治疗环境，但对于在核准的TKIs上取得进展的患者来说，选择有限，突出表明继续需要正交治疗方法1、2.TRI-611是ALK聚变蛋白的一种强而有脑的分子胶降解剂，有可能满足这种需要。TRI-611促进ALK kinase域名和CRL4底板适配器CRBN的相近性，通过与kinase活性站点的独特的degron接口分解。TRI-611独特的绑定界面导致蛋白质包括已知的CRBN新亚基和其他克纳酶的选择性。TRI-611治疗可诱发各种形式的ALK聚变蛋白降解，包括野生型和ALK TKI耐药型，导致细胞线回流和由患者衍生出皮下和皮内肿瘤模型ALK-阳性NSCLC. TRI-611可以与正视ALK TKIs结合，实现协同而持久的肿瘤回归。据我们所知，TRI-611是首个临床级分子胶体降解器，目标是肿瘤基因聚变，有可能扩大ALK-NSCLC患者的治疗选择。

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