异常外泄性神经ERBB4促进阿尔茨海默氏病理学

异常外泄性神经ERBB4促进阿尔茨海默氏病理学。

摘要

神经发炎和突触的丧失与阿尔茨海默症(AD)的认知下降有关。 虽然微滑石超脂细胞活性与突触损失1,2,3,4有关，但这些病理的基本机制仍然模糊不清。 在这里，我们证明，在小鼠的AD进化过程中，天体细胞和微胶体会增加排泄性突触的phagocytic去除，同时会减少抑制性突触的去除，这表明神经炎本身可能对早期的AD突触损失具有消毒作用。 取而代之的是，单核RNA-序列分析确定了早期反应分泌神经元(EREN)的出现，其特征是表达外观Erb-B2受体tylosine kinase 4(Erbb4),是AD鼠标模型中最早的重大改变之一。 选择性Erbb4在AD排泄神经元中被删除，废除了异常的神经网络活性与突触损失，以及反应性滑翔，酰胺平板沉降和认知缺失。 相反地，Erbb4在野生型排泄性神经元中过度表达，重复了这些核心AD类的phanotype没有酰基平板。 从机械角度讲，这些效应需要哺乳动物在ERBB4下游发出雷帕米霉素信号。 随后的转录分析表明，外泄性神经元Erbb4既必要又足以诱发EREN和活性滑翔。 对人类AD转录数据进行指导性调解分析进一步支持一种模型，在这种模型中，催化神经神经ERBB4有助于将酰胺病理与tau传播和认知下降联系起来的致病级联。 这些发现将兴奋神经元中的异常Erbb4表达物确定为AD病理学的早期驱动物，是跨神经变性疾病的潜在治疗目标。

主要

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（编译自 Nature；原文 https://www.nature.com/articles/s41586-026-10964-z，编译转述，非原文转载）